对付肿瘤细胞 人类找对了路

　　——解析诺奖免疫检查点治癌新战术

　　不久前揭晓的2018年诺贝尔生理或医学奖颁给了免疫检查点（PD-1和CTLA-4）的发现。这是自2015年美国前总统卡特宣布PD-1免疫疗法治愈了他的黑色素瘤之后，PD-1第二次被镁光灯聚焦。

　　和艺人的星途很像，如果说之前大火，PD-1还是青涩的“最具潜力”，那么此次再火它已经成为资深的“最具实力”。相关资料显示，美国FDA截至今年初批准上市的PD-1/PD-L1抗体药物已达5种，包括知名的“O药”“K药”，以及罗氏的Tecentrip、辉瑞和德国默克生产的Bavencio以及英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi。

　　据医药巨头发布的财报显示，“K药”销售额从2015年第一季度的0.8亿美金增长为2018年第二季度16.67亿美金，“O药”则从2015年第一季度的0.7亿美金增长到2018年第二季度的16.27亿美金。PD-1免疫检查点抑制剂的治疗实力从销售量可见一斑。

　　对付肿瘤细胞，人类似乎找对了路。“免疫检查点抑制剂”这一治癌新战术，究竟是如何运转的？人类是不是能够就此终结肿瘤的发生呢？

　　免疫检查点抑制 撕下肿瘤细胞的“羊皮”

　　此次诺贝尔生理或医学奖的获奖者有两位，他们分别是来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心的詹姆斯·艾利森为教授，他首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞，去攻击癌细胞，他还首次研发出了用于免疫肿瘤疗法的CTLA-4抗体；以及日本京都大学教授本庶佑，他首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因，其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。

　　由于PD-1抗体药物大获成功，与其一起获奖的CTLA-4显得有些默默无闻，事实上CTLA-4抗体药物早在2011年便被美国FDA批准，但截至目前获批上市的也只有BMS（美国百时美施贵宝）的Ipilimumab一种药物，其他临床试验中的药物由于临床表现不佳，还没有获批上市。

　　CTLA-4和PD-1，这两个字母差别很大的名词究竟有什么联系？为什么会凑在一起获奖？

　　“他们都是免疫检查点。”上海海洋大学特聘教授、比昂生物创始人杨光华说，将这个名词拆分出“免疫”“检查点”两个词来看，会更好理解。“免疫”说明存在于免疫反应系统中，“检查点”可以理解为交警设立的“检查点”，体内细胞会被免疫系统巡查，对上了“暗号”就认为是“自家人”，放行；对不上“暗号”，就识别为“坏蛋”，才会启动机体免疫反应，T淋巴细胞对癌细胞发起“围攻”，消灭它们。

　　可以理解为，PD-1或CTLA-4是机体进化出来防止淋巴细胞对“自我”进行杀戮，而只消灭“非我”。也正因为如此，很多免疫学专家将免疫的本质认定为是“自我”和“非我”的识别。

　　问题来了，“检查点”的机制被肿瘤细胞“军团”获悉。“肿瘤细胞是一类非常狡猾的细胞，它们会使出浑身解数逃逸。”杨光华说，在与免疫系统的较量中，经过千万年的进化，它们披上“伪善的羊皮”让自己不被识别。

　　让癌细胞显得伪善的“羊皮”被称为“配体”。例如，其中PD-1的配体是PDL-1，T细胞上的PD-1要来检查癌细胞，癌细胞把PDL-1的小手伸出来，连连说“友军友军”，T细胞一验证，就对它们睁一眼闭一眼了。

　　科学研究表明，PD-L1（PD-1配体）在肿瘤组织比正常组织表达明显升高，并且在多数肿瘤细胞表面表达，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌等，而降低PD-1的表达水平可提高患者的总体生存率。也就是说，肿瘤细胞让自己的细胞表面大量表达能让“检查点”扫描后不示警的蛋白，显出“友善”的面目，麻痹了T细胞。而上市的相关抗体药物就是通过抑制T细胞的这个“检查点”，让它不被“友善的羊皮”蒙蔽，进而对肿瘤细胞实施攻击。

　　抗癌之路拐了3道弯 干预越来越有效

　　“现在肿瘤的发生率越来越高，另外一方面肿瘤长期生存的机会越来越多。”中国科学院院士、细胞生物学家张学敏表示，随着人们对肿瘤研究的深入，对癌症的干预将越来越有效。

　　从放疗、化疗到靶向治疗再到如今的免疫治疗，是基于人们对肿瘤发生的机制的认识的变化。“大多数病人生病以后会问自己、也要问医生：为什么会得肿瘤？这也是科学研究要回答的问题。”张学敏解释，肿瘤治疗的阶段大致分为3段：很早之前，人们认识到肿瘤长得特别快，是细胞增殖周期出了问题，因此化疗药物基于阻断肿瘤细胞周期的生长路径；后来又认识到肿瘤是基因突变的问题，因此发明了靶向药，通过抑制基因表达控制肿瘤细胞，靶向药品有很好的效果，但仍然不能解决肿瘤；后来发现肿瘤在免疫系统中能够“逃逸”“遁走”“隐形”，免疫系统识别不了它们，人们就开始探究为什么识别不了呢？发现以PD-1为代表的免疫检查点把T细胞识别的通路给阻断了。然后，科学家就研发出有抑制作用的抗体对抗它，后来证明有效。

　　从3个不同阶段可以看出，人们对肿瘤的认识观发生了转变：从最初的仅着眼于肿瘤细胞本身，割裂、孤立地看待肿瘤，到探索它与人体免疫系统的“斗争”关系，认识关联和环境的重要性，人们对肿瘤的认识更加系统和深入。

　　“但即使是免疫治疗，也只有大约20%的晚期病人有机会获得新生，获得长期生存的可能。”张学敏说，所以对肿瘤认识还要深入，随着科学研究对肿瘤的认识的越来越深入，人们还会不断地发现新的治疗手段，进而提高效率。

　　精准治疗在探索 抗癌神药仍需疗法完善

　　正如张学敏所说，20%是目前免疫检查点治疗单药对一般人群治疗的有效率，因此医学学者还在开展疗效改善方面的大量工作，例如联合免疫疗法。

　　相关资料显示，双免疫阻断模式于2011年及2017年被FDA批准分别用于恶性黑色素瘤以及肾细胞癌，这也预示着双免疫阻断已经成为临床上改善免疫检查点治疗疗效的重要模式。

　　令人兴奋的是CTLA-4与PD-1所控制的免疫细胞与肿瘤细胞的“战斗”阶段并不重叠，可以“双管齐下”：CTLA-4单抗可以阻断T细胞抑制信号，调节T细胞活化程度，促进T细胞进一步增殖，此环节主要发生于淋巴结，作用于免疫效应的早期。PD-1抑制剂可阻断PD-1在T细胞与抗原递呈细胞相互作用阶段的抑制信号传导，促进活化T细胞的增殖。

　　中山大学附属肿瘤医院教授陈丽昆在其相关研究中表示：“在这两个步骤的关键点同时进行阻断，有可能带来意想不到的效果。”

　　“今年《新英格兰杂志》已经发表了多篇联合策略的临床研究均取得了显著效果。”北京大学肿瘤医院副院长沈琳表示，联合免疫疗法有望扩大从免疫疗法中获益患者的范围，提高疗效，与单一治疗方案相比更能减少副作用。

　　此外，并不是所有的肿瘤患者都适用于某一种免疫疗法。“有文章报告了超进展病例，患者在接受抗PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的治疗后，肿瘤发生了非同寻常的快速进展。”沈琳表示，要甄别哪些患者能够获益、哪些患者可能受损，需要有效的生物标志物。

　　“更好的生物标志物可以指导患者选择合适的治疗并预测疗效。”沈琳说，目前缺乏针对疗效预测的生物标志物、针对不良反应的预测性标志物、缺乏针对超进展疾病的预测性生物标志物。

　　可见，免疫检查点抑制剂要达到“神药”级别，还需要在实际治疗中的疗效预测、疗法精进等一系列科学探索，才能实现对肿瘤患者实施最适合的精准治疗。